捷报!炫景生物LICOD肝外小核酸递送技术取得阶段性突破进展
发布时间:2024-10-11 16:07:14
    近年来,小干扰核酸 (siRNA) 药物凭借其药效作用强且持久、研发成功率高、药物靶点丰富、平台优势显著、可实现智能化设计、生产成本低、特异性强[1, 2]等诸多优点成为当前生物医药领域研发的热点,被公认为将引领制药领域的新一代产业浪潮。尽管如此,siRNA药物开发仍受限于安全高效的体内递送系统。在经历了约20年的发展之后,从业者们已成功地解决了肝实质细胞递送的难题。例如已上市的6款siRNA药物是基于脂质纳米颗粒 (lipid nanoparticle, LNP) (如Onpattro) 或N-乙酰半乳糖胺-siRNA缀合 (GalNAc-siRNA) 技术(如Givlaari,Oxlumo,Leqvio,Amvuttra,Rivfloza)均将siRNA靶向递送至肝实质细胞[3-5];也因此,目前全球专注于siRNA制药领域的生物技术企业基本都仍在基于GalNAc-siRNA缀合技术开发肝源靶点的药物管线。
    siRNA作为引领新一代制药浪潮的药物类型,其后续发展必将拓展到肝外 (非肝) 组织和细胞,这是该领域发展的必然趋势,更是拥有巨大前景的必定方向。但是,如何针对肝外组织开发高效、安全、临床适用的递送技术,是本领域的关键核心挑战。目前,该行业中已有公司针对中枢神经系统 (CNS) 和肺脏开发了递送技术,并推动了个别管线进入到早期临床研究,但从新兴技术和制药历史的发展周期来剖析和判断,目前全球针对小核酸肝外递送的技术研发仍处于该领域“全生命周期”的初期阶段。
图1 化学修饰与体内递送技术的协同发展将助推siRNA制药拓展到肝外组织[2]
    炫景生物致力于成为核酸制药领域的深耕者和变革者:深耕于原创技术和管线开发,变革于跨周期前瞻性发展。炫景生物针对siRNA体内递送,基于公司多种原创的、独家的开发策略,构建了LICOD®递送技术平台,除GalNAc技术外,目前已完成了包括肾脏、肌肉、脂肪、心脏、中枢神经系统、肺组织、眼部组织在内的多种肝外组织的递送载体开发和验证,并完成了动物水平的有效性和长效性评价。
图2 炫景生物已建立的LICOD®肝外递送技术
(截至2024年9月)
    值得注意的是,炫景生物针对肾组织递送设计和测试了一系列缀合分子,其中代表性的优选递送载体LICOD-K1不仅在啮齿类动物体内实现了特异性的靶向分布,而且LICOD-K1-siRNA缀合物在肾组织中的暴露量显著高于无载体siRNA (Free siRNA),差异达10倍以上。进一步,公司基于该递送载体,在全球范围内第一个 (也是目前唯一一个) 完成并公开了在非人灵长类 (NHP) 动物上的验证实验,实现了超过70%的抑制效率。总之,靶向肾组织的小核酸递送技术的突破,不仅拓展了小核酸药物在众多肾相关适应症上的潜在应用,可为广大患者带来更安全、更高效、更经济的新治疗手段,同时也将进一步推动小核酸制药领域的发展,促进该领域的技术进步和革新,更将促使炫景生物迅速成长为“立足中国、面向全球”的下一代小核酸制药企业。
图3 正常肾组织的结构示意图(摘自:https://www.niddk.nih.gov/news/media-library/11236)
    肾脏是小核酸药物肝外递送最具有挑战性的器官之一[6]。作为人体最复杂的组织,肾脏由多种不同的细胞类型组成,每个肾脏约有一百万个肾单位,而每个肾单位又包括肾小体和肾小管,每个肾小体则由肾小球和包围它的肾小囊(Bowman囊)组成。siRNA在肾脏中尚未发挥作用就会被排泄掉,通常要实现对肾脏中靶基因的有效抑制需要比肌肉和中枢神经系统等组织高出近两个数量级的暴露量[7];这些都导致了小核酸药物的肾脏递送技术开发面临着前所未有的挑战,同样也意味着肾脏靶向递送的突破将会带来巨大的临床和商业价值。例如,据公开信息,近期有业内公司利用靶向Megalin受体家族的配体分子共价缀合到siRNA上,成功将siRNA递送到小鼠肾脏组织的近端小管上皮细胞,并观察到50%-70%的基因抑制活性 (但目前尚未见NHP研究数据) ;基于此技术,该公司近日宣布获得1亿美元的初始融资 (含种子轮和A轮),受到了业内的广泛关注。
    融资或商务合作联系:邢博士 (E-mail: glxing@rigerna.com)
参考文献
[1] Guo S, Zhang M, Huang Y*. Three E challenges for siRNA drug development. Trends Mol Med, 2024, 30(1): 13-24.[2] Zhang M, Huang Y*. siRNA modification and delivery for drug development. Trends Mol Med, 2022, 28(10): 892-893.[3] Hu B, Zhong L, Weng Y, Peng L, Huang Y*, Zhao Y* & Liang X J*. Therapeutic siRNA: state of the art. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 101.[4] Weng Y, Xiao H, Zhang J, Liang X J & Huang Y*. RNAi therapeutic and its innovative biotechnological evolution. Biotechnol Adv, 2019, 37(5): 801-825.[5] Huang Y*. Preclinical and Clinical Advances of GalNAc-Decorated Nucleic Acid Therapeutics. Mol Ther Nucleic Acids, 2017, 6: 116-132.[6] Ahn I, Kang C S, Han J*. Where should siRNAs go: applicable organs for siRNA drugs. Exp Mol Med, 2023, 55(7): 1283-1292.[7] Tang Q, Khvorova A*. RNAi-based drug design: considerations and future directions. Nat Rev Drug Discov, 2024, 23(5): 341-364.
关于炫景生物
苏州炫景生物科技有限公司以及北京炫景瑞医药科技有限公司(炫景生物)成立于2022年,公司专注于创新小核酸药物的研发和产业化,立足中国、面向全球(In China,For Global),矢志于成为核酸制药领域的深耕者和变革者。公司凝聚了一批行业从业年限超过10年的核心团队,在核酸生物学、核酸化学、肝与非肝递送、项目管理、药学研究、注册申报、临床开发等各个环节均拥有丰富的从业经验。公司针对本领域关键技术瓶颈、知识产权壁垒、未来发展方向已建立了全球自主知识产权的RIHOST®、RICMO®、LICOD®等核心技术平台,已基于多种独家策略建立多个非肝组织的体内递送技术。同时,公司在靶点和适应症选择上拥有深刻理解和差异化考量,肝靶向品种已进入临床研究,并将快速推进非肝组织的系列创新核酸药物开发,为病人带来福祉。公司网址:https://www.rigerna.com