炫景生物创始人黄渊余博士专注核酸制药领域16年+，连续五年入选全球前2%顶尖科学家榜单，在Nat Rev Bioeng、Sci Adv、Nat Commun、STTT、Adv Mater等发表论文130余篇，带领炫景生物走在世界前沿。

发表于2024年1月，杂志影响因子IF=13.6

[1]小核酸是仅次于小分子、抗体药物的第三种药物模式。肝实质细胞的靶向机制GalNAc载体-ASGPR受体为产业界打开了第一扇大门，中枢神经系统靶向、肺靶向、脂肪靶向技术正在早期的临床开发阶段。随着越来越多的siRNA正在进入临床阶段，药物开发者面临着哪些挑战？这篇综述指出了3个关键问题：siRNA进入靶细胞（Entry），siRNA从内吞小体逃离进入细胞质（Escape），体内药效（Efficacy）。产业界的创新方向是开发新化学修饰、建立独特的递送平台、拓展疾病靶点，和探索联合用药，这些进步会加速siRNA成为主流的药物模式。

 

发表于2022年10月，杂志影响因子IF=13.6

[2]这篇综述言简意赅地总结了小核酸药物的常见修饰特征：甲氧基/氟代修饰的单体改善PK/稳定性/亲和力，GNA单体的热不稳定模块降低脱靶风险，末端单体之间连接的硫代膦酸酯以抵御被降解，反义链5端VP修饰提高分子活性，GalNAc载体介导的肝靶向。如何寻找创新且可靠的修饰？确保体内安全性、提高siRNA成药性的修饰是小核酸研发者面临的难题。

发表于2024年2月，杂志影响因子IF=12.4

[3]从给药到进入靶细胞发挥作用，siRNA需要面对细胞外、细胞内的一系列递送壁垒，例如血管内降解，肾脏清除，血浆蛋白结合，从细胞内吞小体里逃逸等。为了应对这些难题，行业研发者开发了3种纳米颗粒介导的siRNA递送系统，分别是脂质Lipid、多聚体Polymer和无机纳米颗粒，其中LNP包裹的siRNA已经被FDA批准，脂质缀合的siRNA正在临床早期验证阶段，无机纳米颗粒系统尚在早期阶段、需要积累更多in vivo的证据。虽然有几十种修饰单体被测试过，能够进入临床应用的却屈指可数，这是开发创新siRNA药物的核心壁垒之一。

发表于2024年7月，杂志影响因子IF=14.7

[4]我国高尿酸血症的总体患病率13.3%，缺少有效且安全的疗法，痛风和高尿酸血症将日益成为继三高之后的-第四高。本文研究者通过纳米颗粒将mRNA递送到肝实质细胞中，将高尿酸血症动物模型的血液尿酸浓度维持在正常水平，并且足够安全，有望成为高尿酸血症的治疗新方法。除了发表上述4项成果外，还分别在Mol Ther Nucleic Acids、Bioact Mater、Chin Chem Lett各发表一篇学术论文。如果您是小核酸药物的同路人，请发邮件到mma@rigerna.com获取原文。

参考文献

[1] Guo S, Zhang M, Huang Y*. Three E challenges for siRNA drug development. Trends Mol Med, 2024, 30(1):13-24.[2] Zhang M, Huang Y*. siRNA modification and delivery for drug development. Trends Mol Med. 2022 Oct;28(10):892-893.[3] Moazzam M, Zhang M, Hussain A, Yu X*, Huang J*, Huang Y*. The Landscape of Nanoparticle-based siRNA Delivery and Therapeutic Development. Mol Ther. 2024 Feb 7;32(2):284-312.[4] Zhang M#, Hussain A#, Hu B, Yang H, Li C, Guo S, Han X, Li B, Dai Y, Cao Y, Chi H, Weng Y, Qin CF, Huang Y*. Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA. Nat Commun. 2024 Jul 31;15(1):6463.[5] Hu B, Huang Y*. siRNA targeting ANGPTL3 stands in the spotlight for lipid-lowering therapy. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Apr 19;32:369-370.[6] Essola JM#, Zhang M#, Yang H, Li F, Xia B, Mavoungou JF, Hussain A*, Huang Y*. Exosome regulation of immune response mechanism: Pros and cons in immunotherapy. Bioact Mater. 2023 Oct 4;32:124-146.[7] Hu B#, Kong S#, Weng Y, Zhao D, Hussain A, Jiao Q, Zhan S, Qiu L, Lin J, Xie M*, Li B*, Huang Y*. Lipid-conjugated siRNA hitchhikes endogenous albumin for tumor immunotherapy. Chin Chem Lett. 2023 Nov; 34(11):108210.